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Ci sono tante patologie che possono compromettere anche seriamente la salute dei reni. Tra queste ce n'è una in particolare, chiamata malattia renale policistica o rene policistico: si tratta di una malattia rara in cui si sviluppano delle cisti all'interno di questi organi, modificandone la struttura normale e compromettendone gravemente il funzionamento. Il Policlinico di Milano è centro di riferimento per oltre 330 patologie rare, e ha un team di esperti specializzati proprio nel trattare il rene policistico. Per questo ne abbiamo parlato con Giovanni Montini e Antonio Mastrangelo, rispettivamente direttore e specialista dell'Unità di Nefrologia, Dialisi e Trapianto Pediatrico del Policlinico di Milano.

Cos'è esattamente il rene policistico, e come si manifesta?

Questa malattia è nota anche come PKD, dall'inglese Polycystic Kidney Disease. E' una malattia ereditaria caratterizzata dalla presenza di cisti, e cioè cavità ripiene di liquido. Ne esistono due forme principali: una autosomica recessiva (ARPKD) detta anche 'di tipo infantile', e l’altra autosomica dominante (ADPKD), chiamata 'di tipo adulto'. Queste due condizioni hanno in comune l’aspetto del rene, mentre sono diverse per quanto riguarda l’epidemiologia, l’età a cui insorgono, la clinica e la base genetica.

La forma infantile è una malattia congenita che interessa principalmente i reni e il fegato. È una malattia rara, ma grave. Ha un’incidenza stimata di circa 1 su 10.000-40.000 gravidanze e si può manifestare con diversi sintomi e a diverse età.
In alcuni pazienti viene diagnosticata precocemente durante l’infanzia (o anche in epoca prenatale), in altri durante l’adolescenza. Inoltre, c’è un’ampia variabilità di manifestazioni cliniche anche all’interno della stessa famiglia (es. tra fratelli affetti). Spesso interessa anche il fegato, causando una cicatrizzazione del tessuto di quest’organo. Le cisti che si sviluppano diventano molto grandi già in epoca pre-natale, e i reni sono destinati a perdere progressivamente la loro funzione, in media nei primi 10 anni del bambino. Spesso, però, i bambini con ARPKD possono necessitare di dialisi già nei primi giorni di vita.
Altra caratteristica peculiare è la presenza di un'ipertensione difficile da trattare. In molti pazienti possono essere interessati anche altri organi. E' malattia causata dalla mutazione di un unico gene, chiamato PKHD1.

La forma adulta è la malattia renale ereditaria più comune e rappresenta una delle cause principali di insufficienza renale terminale nella popolazione adulta, un'evenienza che invece è relativamente rara in età pediatrica. Ha un’incidenza di circa 1 su 400 nati vivi ed è causata da mutazioni a carico di due altri geni: PKD-1, responsabile dell'85% dei casi e che comporta un quadro clinico significativamente più severo, e PKD-2, responsabile del restante 15% dei casi. Quando la mutazione è a carico di PKD-1, l'insufficienza renale terminale insorge in media 20 anni più precocemente rispetto alla forma causata da PKD-2.

La forma adulta si presenta tipicamente tra i 30 e i 40 anni ed è caratterizzata dal progressivo aumento di volume dei reni causato dall'ingrandimento delle cisti. Sono possibili manifestazioni cistiche anche al di fuori del rene, a carico di fegato, pancreas, milza e vescichette seminali, ma sono sporadiche. Altre manifestazioni comprendono alterazioni vascolari come gli aneurismi cerebrali, le dilatazioni dell’arco aortico, la dissecazione dell’aorta toracica, il prolasso della valvola mitrale, le ernie inguinali e addominali; e manifestazioni renali come l’ipertensione, l’ematuria macro o microscopica, il dolore al fianco, le infezioni (pielonefriti), la nefrolitiasi e l’insufficienza renale.

Il rene policistico si può curare?

Negli ultimi 10-15 anni sono stati fatti alcuni progressi nella comprensione del meccanismo di formazione delle cisti renali. Ciò nonostante non esiste ancora una terapia che possa curare le cause di questa malattia.
Se ci riferiamo, invece, alle terapie che possono comunque modificare la storia naturale della malattia, intesa come ritardo nel tempo di comparsa dell’insufficienza renale, per esempio inibendo la formazione di nuove cisti, è necessaria una distinzione.
Per la forma infantile, allo stato attuale non ci sono protocolli di gestione terapeutica che possano in qualsiasi modo modificare la velocità con cui evolve la malattia. Invece, per la forma adulta sono stati attivati numerosi studi.

E quindi, quali terapie si possono offrire ai pazienti?

Le attuali strategie terapeutiche includono farmaci inibitori di mTOR (sirolimus, everolimus), gli analoghi della somatostatina (octreotide) e gli antagonisti del recettore V2 dell’ormone antidiuretico (tolvaptan).

Alcune terapie hanno un effetto prevalente sulla riduzione del volume delle cisti, ma non modificano la velocità di evoluzione dell’insufficienza renale. Altre bloccano lo sviluppo di nuove cisti, rallentano la progressione della malattia renale cronica, ma non agiscono sul volume delle cisti già formate. Tuttavia, tutte le classi farmaceutiche sono caratterizzate da effetti collaterali, molto diversi tra loro, che in alcuni casi richiedono la sospensione della terapia.

Nuovi studi clinici sono tuttora in atto, alcuni dei quali prendono in considerazione farmaci con un profilo di sicurezza molto elevato e associati a scarsi effetti collaterali.

Per la PKD di tipo adulto, infine, va sottolineato che recenti studi hanno evidenziato un ruolo da protagonista dell’ormone antidiuretico (ADH) nello sviluppo di cisti. Di conseguenza, le abitudini alimentari che consentono di mantenere bassi livelli di ADH concorrono ad inibire la formazione delle cisti renali. In questo senso, assumere elevate quantità di acqua ogni giorno (fino a 3-4 litri) e ridurre la quota di sale nella dieta si sono rilevate strategie vincenti.

Ci sono 'campanelli d'allarme' a cui è necessario stare attenti, per una diagnosi il più possibile precoce?

Solitamente ARPKD è diagnosticata già in epoca prenatale. Difficilmente la diagnosi è post-natale se la gravidanza è ben seguita.

Per quanto riguarda ADPKD, invece, il vero campanello d’allarme è la familiarità. I figli di persone affette hanno il 50% di possibilità di ereditare la malattia. La legge italiana proibisce la diagnosi genetica di una malattia nei minori che non presentino segni clinici compatibili con quella patologia. Di conseguenza, si ricorre nella pratica clinica al monitoraggio ecografico con frequenza variabile. Si definiscono, in quest’ottica, soggetti a rischio di avere ADPKD: quelli tra 15 e 39 anni con tre o più cisti renali mono o bilaterali; quelli tra 40 e 59 anni con due o più cisti su entrambi i reni; e quelli di età maggiore di 60 anni con quattro o più cisti per rene. Tendenzialmente, se il soggetto non sviluppa cisti dopo i 30 anni, la possibilità di essere affetto da ADPKD è praticamente nulla.

Lo sviluppo precoce di ipertensione, soprattutto se grave e difficile da trattare, può essere considerato un campanello d’allarme nei casi senza familiarità. In questi casi, l’ecografia dell’addome è sufficiente per confermare il sospetto diagnostico.

Per le patologie rare il Policlinico ha una grande esperienza. Quali percorsi può mettere in campo per il rene policistico?

La nostra Unità Operativa possiede tutte le risorse per affrontare i problemi che caratterizzano sia i pazienti con ARPKD che con ADPKD. In particolare, siamo tra i pochi reparti in Italia che possono fornire terapie moderne, come il tolvaptan, in pazienti minori a scopo compassionevole e siamo specializzati nella gestione dei pazienti gravi con ARPKD che necessitano di terapia renale sostitutiva già nei primi giorni di vita. Inoltre, i percorsi di gestione dell’ipertensione, dell’alimentazione non convenzionale, della dialisi peritoneale, dell’emodialisi e del trapianto renale sono ben rodati ed efficienti.

Attualmente al Policlinico seguiamo oltre 160 pazienti con rene policistico, di cui 40 con la forma infantile. Essendo una malattia rara, questi numeri danno evidenza di quanto il nostro Ospedale sia un vero e proprio riferimento per questi pazienti.

Ci sono novità sul fronte della ricerca scientifica?

La nostra Unità Operativa partecipa attivamente a tutti i protocolli internazionali moderni di studio e, nonostante non abbia un laboratorio sperimentale dedicato a queste patologie in ambito pediatrico, collabora con i ricercatori maggiormente esperti in questo settore, sia a livello italiano che europeo. In particolare, siamo coinvolti nei registri di malattie rare europei (ADPedKD e ARegPKD) all’interno della rete degli ERN nefrologici (ERKNet), che hanno come scopo quello di avere dati sufficienti per studiare i processi molecolari alla base di queste malattie. La comprensione sempre migliore di questi processi consentirà di ottenere terapie sempre più efficaci: nella letteratura scientifica è già possibile trovare le pubblicazioni che sono frutto di questa collaborazione.